胎儿生长受限（fetal growthrestriction，FGR），也称为胎儿宫内生长受限（intrauterine growth restriction，IUGR），是指母体或胎儿受到内源或外源的不利因素影响，胎儿未能达到其潜在所应有的生长速率，表现为孕37周后胎儿出生体重小于2500g；或低于同孕龄胎儿平均体重的2个标准差；或低于同孕龄正常胎儿体重的第10百分位数［57］，是围产期主要的并发症之一，占全部妊娠的3%~10%，我国的发病率约为6.39%［58］。
IUGR围生期胎儿死亡率为正常儿的4~6倍，可出现新生儿呼吸窘迫综合征、低体温、脑室出血及血糖水平低下等并发症，是仅次于早产导致新生儿死亡的第二大原因［59］；出生后可影响儿童及青春期体能和智能的发育，且成年后糖尿病、心血管、神经系统、高血压和代谢性疾病等发病率增高［60，61］。
1病因
IUGR实质是胎儿的生长速率没有达到遗传的全部潜能，病因复杂而多样，有40%患儿病因不明。大多数学者认为IUGR的发病与遗传因素、免疫因素、母体因素及胎盘和脐带等相关。
1.1遗传因素
遗传学因素是IUGR的重要病因之一，主要作用于妊娠早期，有将近40%的IUGR的发生与遗传因素有关。
研究显示IUGR有明显的遗传倾向，男性IUGR患者后代发生IUGR的风险是健康人群的3.5倍，女性患者为4.7倍，父母双方均为IUGR患者则后代发生风险高达16.7倍。遗传学机制在IUGR的发生发展中扮演重要作用，检测双亲及胎儿遗传学改变可为宫内胎儿生长发育状况和出生后疾病风险评估提供重要线索。这些早期的预测能够有效地弥补常规诊断的滞后性。
1.1.1染色体异常
流行病学对数千例足月新生儿的调查发现，IUGR胎儿中有17%存在染色体异常，包含常见的三体综合征（如13三体综合征、18三体综合征和21三体综合征）、Turner综合征、染色体的易位与倒位、性染色体异常等［62］。染色体数目和结构的异常是引起的发育迟缓及胎儿畸形的重要原因，国内外尚缺乏有效的治疗手段，因此产前诊断就尤为重要，目前关于染色体的诊断发展非常快，新的检测方法层出不穷，例如染色体核型分析及荧光原味杂交技术（FISH）、微阵列-比较基因组杂交技术（array-CGH技术）、PCR及相关技术和单核苷酸芯片技术（SNP-array技术）等，这些技术为部分IUGR的病因揭开了神秘面纱。
1.1.2端粒与端粒酶
端粒是位于染色体末端，一段串联重复的DNA序列与端粒结合蛋白构成特殊的“帽子结构”，保护染色体免受核酸酶的降解维持染色体稳定和控制细胞分裂的双重功效。正常细胞随着分裂次数增加，端粒长度逐步缩短，当端粒降至一定程度后转为抑制细胞分裂。在胚胎细胞中端粒酶的活性明显高于成熟的卵母细胞，体细胞中端粒酶处于无活性状态。发现IUGR胎儿中端粒酶复合物中DNA长度缩短或者端粒酶活性降低，影响细胞周期的进程，是分裂减缓甚至阻碍分裂，使胎儿的生长发育潜能未达到理想状态，揭示端粒酶活性参与IUGR的发病过程［63，64］。
1.1.3基因异常
胰岛素样生长因子（IGF）参与糖、脂肪和蛋白质代谢，胚胎分化、个体发育密切相关。胰岛素样生长因子系统有GH、IGFⅠ/Ⅱ、IGFⅠ/Ⅱ受体、IGF结合蛋白和IGFBP酶共同构成。IGFⅠ与胰岛素高度同源，进入血液后游离状态的一部分与细胞表面的特异IGFⅠ受体结合，促进细胞增殖、分化、成熟。母体和胎儿均可产生IGFⅠ，但母体产生的IGFⅠ不能通过胎盘屏障，所以在胎儿生长发育中所需的IGFⅠ主要来源于胎儿自体生成，促进胎儿组织糖原、脂肪和蛋白质的合成。突变会导致胎儿宫内及出生后的发育迟缓。IGFⅡ在不同的妊娠阶段mRNA的表达存在明显差异，IGFⅡ作用于胎盘和胎儿胰腺，促进细胞增值、分化、合成和代谢。动物实验表达，将IGFⅡ敲除后，表现出胎盘重量减轻，胎盘基底细胞层的糖原细胞减少，妊娠中晚期胎儿宫内生长迟缓［65］。
除此之外，一些关基因的突变及多态性也被报道与IUGR密切相关，如葡萄糖激酶、同源盒基因，凝血基因、11β-羟类固醇脱氢酶及G蛋白连接受体基因突变，血管紧张素转移酶、P53基因与细胞凋亡、亚甲基四氢叶酸还原酶及细胞色素P450基因多态性等。
1.2免疫因素
胚胎作为同种异体移植物，母体对携带父系抗原的胚胎不排斥，而且通过精细的母胎对话，建立独特的母胎界面免疫耐受微环境，允许胎儿在子宫内生长发育直至分娩。妊娠失败意味着母体免疫系统对同种移植物胚胎发生了免疫排斥。母胎免疫耐受涉及复杂的母-胎免疫调节过程及机制，以母-胎界面为中心环节，并向母体外周免疫系统扩展，在妊娠相关激素、免疫细胞、细胞因子、生长因子等积极参与下，形成复杂的免疫调节环路。由此可见，妊娠免疫的动态平衡是保证妊娠和维持的关键因素。这种平衡被打破，如自身免疫异常及细胞因子的失衡会导致IUGR的发生。
1.2.1抗磷脂抗体（APL）
抗磷脂抗体是一组针对各种带负电荷磷脂及其结合蛋白成分而产生的异质性自身抗体的总称，目前已发现的aPL有20余种，主要包括抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白I抗体、抗磷脂酰丝氨酸抗体、狼疮抗凝因子和胎盘抗凝蛋白等。抗磷脂抗体可与血小板和血管内皮上的磷脂成分结合，诱导血小板聚集、黏附和活化，损伤血管内皮，促进血栓形成，最终形成有缺陷的胎盘而导致流产。同时，抗磷脂抗体还能抑制滋养层细胞的增殖和生长，促进滋养层细胞的凋亡，造成种植失败。根据流行病学研究，发现在正常妊娠妇女中抗心磷脂抗体的发生率仅为2.70%，IUGR孕妇血浆中抗心磷脂抗体的含量明显高于对照组；抗心磷脂抗体阳性孕妇新生儿发生IUGR的比例高达15.28%，而同期抗心磷脂抗体阴性孕妇分娩新生儿IUGR的发生率仅为1.77%。由此可见，IUGR与抗磷脂抗体阳性密切相关。
1.2.2系统性红斑狼疮（SLE）
系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，好发于育龄期女性。该病虽不影响患者的生育能力但可影响胎儿，出现IUGR、复发性流产、胎死宫内、早产、胎儿窘迫等风险。SLE孕妇早产的发生率高于正常人群，SLE造成胎儿绒毛发育不良，使绒毛部分或者大部分血管壁增厚，管腔变窄，血管内血栓形成倾向增加，甚至管腔闭塞，影响绒毛的物质交换功能，使胎儿经母体获得氧气、营养物质及排泄代谢废物受阻，导致胎儿的生长受阻［66］。妊娠后SLE患者的病情会进一步加重，累积皮肤、关节、肾脏、血液及神经系统。SLE缓解半年以上或控制期，允许妊娠，并能安全渡过妊娠和分娩。因此，选择合适的妊娠时机，加强妊娠合并系统性红斑狼疮的孕产期的母婴监护，适时终止妊娠，对保证母婴的安全十分重要。
1.2.3免疫细胞及细胞因子
母胎界面是母体组织与胎儿成分直接接触的界面，其局部的免疫应答在妊娠的建立、维持以及分娩的启动中均发挥关键作用。近年来，对免疫因素引起的病理妊娠和妊娠失败的评价一直是临床研究和治疗的热点问题，越来越多研究表明妊娠失败的发生与多种免疫细胞和细胞因子平衡的紊乱有关。在围着床期，子宫内膜中起重要调节作用的自然杀伤细胞、T细胞（包括Th1/Th2和Treg细胞等）、树突状细胞和巨噬细胞等免疫细胞或具有免疫潜能的细胞及其分泌的相关细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）、白介素-1/6/10（IL-1/6/10）、白血病抑制因子（LIF）等共同参与了母胎对话。这些免疫细胞在特定时空数量和功能的相对稳定及其分泌的细胞因子相对平衡可维持母体对胚胎的免疫耐受，对于胚胎种植和妊娠的维持至关重要。研究发现，在足月分娩的IUGR孕妇外周血和胎盘中发现IL-10等抑炎因子表达量下降，TNF-α，IL-1β，IL-8等促炎因子显着升高，炎症因子加强了胎盘血管床的收缩。子宫内膜自然杀伤细胞（uNK）是母体妊娠蜕膜组织中主要的免疫细胞。妊娠早期蜕膜含有丰富的NK细胞，在性激素的影响下，其大多数不具有免疫杀伤功能，而具有免疫防护和免疫营养功能，并可通过分泌大量细胞因子促进细胞分裂和生长。一旦子宫内局部环境改变或者发生炎症反应，uNK细胞可能从保护性作用转化为毒性杀伤作用，亦可能成为胚胎损伤的致命因素，导致部分滋养层凋亡，影响胎盘绒毛和血管的生成，引起功能障碍，最终可能会导致IUGR的发生。
1.3母体相关因素
母体能将营养通过胎盘输送给胎儿，任何损害母体内环境稳定性的因素均不利于胎儿的生长发育。①孕妇的生育年龄：低龄（<17岁）及高龄产妇（>40岁），生育低出生体重患儿的风险增高2~3倍。②不良的生活习惯：如抽烟、酗酒、吸毒等会显着的增加IUGR发生风险，大致存在剂量效应关系。③妊娠合并症：妊娠合并高血压、严重心肺功能障碍、甲状腺功能减退、子痫前期、妊娠期糖尿病并发症会使IUGR的发生风险明显增加。④宫内感染：最常见的是风疹病毒和巨细胞病毒感染，初次感染单纯疱疹病毒也常伴有胎儿生长受损，研究表明感染性疾病造成IUGR的比例约为5%~10%。⑤多胎妊娠。
1.4胎盘及脐带因素
胎盘位于胎儿和母体之间，胎盘血流量下降是导致IUGR的重要环节，其主要影响因素有子宫胎盘循环血量、血流状态和母体凝血功能的调节。母体向胎儿输送营养物质的唯一通道是脐带，脐血管血流量、血流速度及阻力的大小直接影响胎儿的生长发育。脐带的任何异常包括单脐动脉、脐带过长、脐带过细、帆状胎盘、脐带过度缠绕、脐带过度扭转等均可影响脐带血液循环，造成母体向胎儿运送营养物质障碍，从而增加IUGR的发病风险［67］。
2发病机制及病理变化
2.1 IUGR发病机制
近些年通过学者多方探索，在IUGR发病机制方面取得一些新的突破，认为IUGR的发生依赖于两个重要的环节。
2.1.1胎盘的血流量下降
胎盘血流量的下降与3个方面的异常有关［68］：①孕妇子宫胎盘血管的异常收缩：在某些诱因的作用下产生强烈的血管收缩或血小板凝聚，或一氧化氮合酶，使血管过度的收缩或舒张，子宫平滑肌作用减弱而减少子宫胎盘血流灌注。②血流状态改变：基因突变、多态性等遗传
因素及自身免疫异常等因素的作用下，孕妇血液黏稠度增加、血小板集聚增快和纤溶作用受抑倾向，增加胎盘血栓形成，是胎盘末端绒毛和血管数量明显减少，血管生成不足和生成能力受阻。③子宫胎盘血管床异常：子宫螺旋动脉发育不良，缺乏生理性扩张，胎盘容积和绒毛面积减少，滋养层细胞结构较差，细胞器明显减少，合体细胞表面的微绒毛扭曲或丧失，使子宫胎盘血流量剧降。
2.1.2胎盘转运功能异常
胎儿滋养层微绒毛和基质膜中的糖和氨基酸转运蛋白相关的基因发生突变或蛋白表达量降低，如葡萄糖转运蛋白GLUT1/3和阳离子氨基酸运输系统y+/hCAT-1等，使胎盘转运最多的营养物质葡萄糖和蛋白质的合成前体氨基酸转运受阻，胎儿的营养供给受阻和蛋白合成障碍，生长受到抑制，导致IUGR的发生。
2.2病理变化
胎盘功能不全是IUGR最主要的原因，深入了解病理生理改变有助于临床的监测。胎儿外周血液循环有3个独特的“快速干道”，即静脉导管、卵圆孔以及动脉导管，具有调节血液分配的作用。正常妊娠下，富含氧的脐静脉血70%~80%经静脉导管直接到肝脏，余下的血经卵圆孔大部分到左心室，优先灌冠状循环与脑循环。当胎盘功能不全时，胎儿通过调节“快速干道”，肝脏血流减少，躯体循环阻力增加而脑循环阻力下降，因而出现大脑中动脉搏动指数降低，有利于心脑血管的灌注，成为“脑保护效应”，随着病情的进一步的发展，胎儿循环也从开始的代偿性变化发展到失代偿，累积多个脏器功能的IUGR胎儿中枢神经系统发育延迟，胎心率基线变异性差，反应滞后，出现晚期减速，羊水量减少，胎动减少，第二次绒毛滋养层迁移完成不充分。另外，通过电镜观察，可以看到IUGR产妇胎盘螺旋小动脉末端在进入绒毛间隙前，有血管硬化和纤维沉着及血栓形成，造成血管部分或完全阻塞，致使子宫-胎盘间血液循环不足。
3临床表现
IUGR的临床表现体现在以下几点：①宫高、腹围连续3周小于第10百分位数；②胎儿发育指数当发育指数<-3；③新生儿体重胎儿娩出后测体重，低于同孕龄正常体重的第10百分位数；④胎心反应迟缓。
4诊断
4.1病史
询问夫妇双方的病史，主要包括婚姻史、生育史（是否有过生育，是否生育过IUGR患儿）、既往病史（自身免疫性疾病、内分泌紊乱等）以及家族史中是否有IUGR患儿，IUGR有明显的家族倾向，如果有家族史，提示因遗传因素的影响后代出现IUGR的可能性增大。
4.2检查
4.2.1超声波多普勒检测
目前公认最准确的孕龄评估方法是早孕期超声波检查，超声评估孕周比依靠末次月经计算孕周的方法更为准确，尤其是妊娠早期，超声推算孕周准确性较高，妊娠中期也可通过超声估算孕周。胎儿生长发育个体差异，在妊娠晚期依据超声结果计算的孕周与实际胎龄误差较大。不同孕周各超声指标的敏感性不同［69］，对于<13周：通过超声测量头臀径（CRL），误差不超过5天。13~20周：最准确的指标是头围（误差不超过７天）；次准确指标：双顶径、股骨（误差不超过8天）；变化范围最大的指标是腹围。>20周：超声估计孕周的准确性下降。小脑横径较为准确，孕25周时可达到30mm。通过测量头围/腹围（HC/AC）比值，可检测超过85%的IUGR。对称性IUGR，由于HC与AC均减少，两者的比值正常；不对称的IUGR至孕末期HC不改变而AC减少，HC/AC的比值随着孕周的增加而升高，通过HC、AC的大小及两者的比例可有效鉴别IUGR。胎儿双顶径（BPD）每周增长<2.0mm，或每3周增长<4.0mm，或每4周增长<6.0mm，妊娠晚期每周增长<1.7mm。超声测量腹围和预测胎儿体重低于第10百分位数也可以作为筛查的指标，超声测量径线要取标准切面，测量腹围是应取胎儿呼吸时腹围的最小值。
4.2.2评估胎儿生长潜能
胎儿生长潜能的评估应从多方面着手，比如性别、母体因素，包括身高、产次及体质等，同时排除高血压、吸烟及早产等病理因素后预测胎儿体质量，最后还要根据B超对胎龄与体质量曲线进行评估。胎儿宫内环境改变时，相应的血流动力学指标有相应改变，若大脑中动脉收缩期血流速度<43.0，舒张期血流速度<11.0，平均血流速度<24.0，Vs/Vd<4.0，搏动指数<0.6提示IUGR。
4.2.3生理生化指标
羊水量少，胎盘成熟度差、胎盘钙化引起的胎盘代谢功能减退、母血HPL值低于3ng/L、妊娠图宫底高低、脐血流减慢等因素也会加大IUGR的风险。
5治疗
IUGR治疗的关键在于早期诊断、早期治疗，其目的是延长孕周，选择合适的时间终止妊娠。
5.1小剂量的阿司匹林和低分子肝素治疗
小剂量的阿司匹林和低分子肝素可改善血液的高凝状态，降低胎盘及脐带血液黏稠度度，抑制血小板凝集，增加胎盘血液供应，增加IUGR患者子宫动脉和胎儿脐动脉平均血流速度及血流量，调节宫内微环境。对孕妇和胎儿较安全，无明显的毒害和副作用，可选择性抑制血栓素A2（TXA2）的产生，使得前列腺素2（PGI2）占优势，纠正胎盘血管中PGI2/TXA2的比值，促进子宫胎盘的血供［70］。
5.2 L-精氨酸治疗
近些年来有越来越多的证据显示L-精氨酸可以改善IUGR的症状和减少IUGR的发生率，治疗机制是L-精氨酸在一氧化氮合酶的作用下，使内源的NO产生增多，其作为细胞间信息交换的重要信使，可启动一系列生理机制，扩张子宫胎盘血管，改善胎盘血供而达到预防和改善治疗IUGR的目的［71］。
5.3营养物质及微量元素的补充
补充必需脂肪酸可以增加IUGR新生儿的平均体重，必需脂肪酸的在28~34周比孕34周的应用效果更好。维生素、微量元素参与骨骼发育，能量转运和蛋白质代谢，是胎儿生长发育必要的营养物质，大量随机对照显示叶酸等可降低神经管缺陷的发生率及复发率。
5.4分娩策略
有效准确的早期诊断，合理的产前产后处理可降低IUGR的死亡风险、改善其预后、提高患儿的生存质量。若胎龄<34周：胎儿生长缓慢或停滞，则考虑让孕妇住院。可给予孕妇地塞米松6mg（或5mg），肌内注射，每天2次，共4次，促进胎儿肺部成熟，每周2~3次胎儿监测，同时提供产科和儿科的医学咨询。若胎龄>34周：如果羊水量、BPP及多普勒血流检测均正常，则每周进行监测直至妊娠37周后，进行持续监测并考虑分娩；如果羊水量异常，BPP和多普勒表现异常，则考虑结束妊娠。
6咨询建议
6.1预防IUGR发生
夫妇双方要保持健康的生活方式（不抽烟、不酗酒），加强孕期营养，保证膳食中蛋白质和总能量的平衡，不挑食，补充营养物质及微量元素，孕前和孕早期常规补充叶酸，对以前生育过IUGR患儿的夫妇，妊娠后定期产检，评估胎儿在宫内的生长发育，能有效降低IUGR的发生。
6.2 IUGR孕妇建议
6.2.1遗传因素引起的IUGR
定期产前筛查与诊断，避免染色体数目和结构异常引起的IUGR，必要时可行引产，避免给家庭和社会带来负担。如果是基因突变或者多态性引起胎盘血供异常，则可服用低分子肝素和低剂量的阿司匹林等药物以增加胎盘的血供。
6.2.2自身抗体引起的IUGR
在妊娠前被诊断为SLE或妊娠过程中查出患有抗磷脂综合征，除了母体自身疾病会加重外，也会影响胎盘功能，应在相应主诊医生指导下进行用药，一方面缓解母体病情，避免病情进一步加重；另一方面通过药物改善胎盘生理功能。
来源：今日遗传咨询
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